Schuldiner forma Death  (Mantas à l'origine) en 1983. En janvier 1986, Schuldiner rejoignit temporairement le groupe canadien Slaughter à la guitare mais retourna rapidement à la formation de Death. Il y eut plusieurs modifications dans la composition du groupe. Cependant, avec Chris Reifert, le premier album de Death, intitulé Scream Bloody Gore, sortit en 1987. Cet album est considéré comme étant le précurseur de la vague death metal. Schuldiner poursuivit en 1988 avec Leprosy retrouvant pour l'occasion des musiciens qui formaient Mantas : le guitariste Rick Rozz, Terry Butler à la basse et Bill Andrews à la batterie. En 1990, sur Spiritual Healing, Rozz se fait virer et remplacer par James Murphy.

Après Spiritual Healing, Schuldiner arrêta de travailler avec des membres permanents, préférant inviter des musiciens au gré des studios et des concerts en raison des mauvaises relations qu'il avait entretenu avec les précédents membres de Death. Cela lui valu une réputation de perfectionniste dans la communauté du metal. Schuldiner se sépara également de son managerEric Greif mais fit de nouveau appel à lui avant la sortie de son prochain et monumental album...

L'album de la consécration pour Death, Human, permit au groupe d'évoluer vers un style plus technique et progressif dans lequel Schuldiner pût exprimer ses talents de guitariste comme jamais. Avec Paul Masvidal (Cynic), Sean Reinart (Cynic) et Steve Digiorgio (Sadus), ils formèrent un groupe de virtuoses uniques. Il poursuivit dans ce style (le succès du groupe allant de pair) avec Individual Thought Patterns en 1993, Symbolic en 1995 et enfin The Sound of Perseverance en 1998.

Schuldiner joua également de la guitare sur l'album Jesus Killing Machine du projet Voodoocult sorti en 1994.

Schuldiner voulu former un nouveau groupe appelé Control Denied et sorti The Fragile Art of Existence en 1999. Dans cet album, il ne chante pas mais joue à la guitare dans un style heavy technique.
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